灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制及其临床应用

2018-03-30 15:57:56 发表

文章来源:中国药理学与毒理学杂志

2015 12 月第29 卷第6 Chin J Pharmacol ToxicolVol 29No 6Dec 2015

作者:林志彬

(北京大学医学部基础医学院药理学系,北京100191

 

灵芝是国内外久负盛名的中药。2000 多年前出版的《神农本草经》中,将灵芝列为有效无毒的“上药”并列出灵芝(赤芝、青芝、白芝、黄芝、黑芝和紫芝)的性味归经与功效。2000 年开始,《中华人民共和国药典》一部收载灵芝〔赤芝,Ganoderma lucidumLeyss.ex Fr.Karst.〕和紫芝(Ganoderma sinensis ZhaoXu et Zhang)子实体作为法定中药材。现代植物化学、药理学、毒理学和临床研究表明,灵芝含有多糖、三萜、甾醇和小分子蛋白等多种有效成分,具有广泛的药理作用,毒性极低,临床用于治疗多种疾病。

笔者所在研究室自20 世纪70 年代开始研究灵芝及其有效成分的药理作用,近20 年来,着重研究灵芝的免疫调节作用和抗肿瘤作用及其机制。大量研究结果表明,灵芝的抗肿瘤作用与其免疫调节作用密切相关。本文在我们的研究工作基础上,结合国内外文献论述灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制及其临床应用。

1 灵芝抗肿瘤作用的发现

灵芝(G.lucidum)子实体提取物及其所含多糖腹腔注射或灌胃给药,可显著抑制小鼠移植性肿瘤的生长,并认为灵芝的体内抗肿瘤作用可能是“宿主中介性的”,即通过增强机体的免疫功能而实现的。为了证明这一假设,从20 世纪90年代起,我们重复了灵芝的体内抗肿瘤实验。结果发现,灵芝子实体水提取物(G.lucidum extractGLE)及其灵芝多糖BG.lucidum polysaccharide BGL- B)和多糖肽(G.lucidum polysaccharide peptideGLPP)、破壁孢子多糖(G.lucidum broken spore polysaccharidesGL-BSP)灌胃可明显抑制小鼠移植性肿瘤S180 肉瘤、人肺癌(PG)和Lewis肺癌的生长,但直接加到体外培养的S180 肉瘤、人白血病HL-60 细胞和PG 细胞的培养液中,不能直接抑制肿瘤细胞生长,也不能促进肿瘤细胞凋亡,提示灵芝提取物和多糖在体内的抑制肿瘤生长并非直接细胞毒作用,而增强机体的抗肿瘤免疫力可能是其中重要的一环。

2 灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制

2.1 血清药理学研究灵芝的宿主中介性抗肿瘤作用

血清药理学实验是中药药理研究的一种方法,即给实验动物灌服中药提取物或组分后,取其血清(含药血清)进行体外药理实验。含药血清中可能含所服中药或其活性代谢产物,也可能含有在中药作用下产生的内源性活性物质,并因此产生药理作用。

2.2 灵芝促进树突状细胞的成熟和分化,增强其功能

树突状细胞(dendritic cellsDC)是一种抗原递呈细胞(antigen presenting cellsAPC),能高效地摄取、加工处理和提呈抗原。成熟的DC 高表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complexMHC--抗原肽复合物和MHC--抗原肽复合物以及B7- 1/CD80B7- 2/CD86CD40 LFA-3/CD58 等共刺激分子,这些分子与T 淋巴细胞结合并激活T 淋巴细胞。此外,DC 高表达细胞间黏附分子- 1intercellular adhesion molecule- 1ICAM-1/CD54 ICAM-3/CD50 等黏附分子,有利于与T 淋巴细胞的进一步结合。

2.3 灵芝增强免疫细胞杀伤肿瘤细胞的活性

2.3.1 灵芝增强单核巨噬细胞活性

单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte systemMPS)是体内具有强烈吞噬及防御功能的细胞系统,也是一类抗原提呈细胞,在特异性免疫应答的诱导与调节中发挥重要作用。它们共同起源于造血干细胞,在骨髓中分化发育,经幼稚单核细胞发育成为单核细胞,随循环血流进入结缔组织和其他器官,转变成巨噬细胞。除了吞噬细菌等外来病原,还可吞噬自身细胞(如枯否细胞吞噬红细胞)、肿瘤细胞、抗原抗体复合物、蓄积的脂质等,并可在吞噬外来抗原后与辅助T 细胞进行抗原提呈,释放刺激免疫系统其他细胞或其他抗原提呈细胞的物质,活化特异性免疫反应。

2.3.2 灵芝增强自然杀伤细胞活性

NK 是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下对多种靶细胞有自发性细胞毒活性的效应,参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。

2.3.3 灵芝增强细胞因子诱导杀伤细胞活性

将人外周血淋巴细胞在体外与多种细胞因子共培养后,获得一群异质细胞即细胞因子诱导杀伤细胞(cytokine induced killer cellsCIK),它们具有增殖力强、杀瘤活性高、杀瘤谱广及对多药耐药肿瘤细胞同样敏感等特点,是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

2.4 灵芝抑制肿瘤细胞的免疫逃逸

肿瘤的免疫逃逸是指肿瘤细胞可通过多种方式逃避免疫系统的监控、识别与攻击而继续分裂生长。肿瘤的免疫逃逸机制复杂,主要涉及机体全身或局部免疫功能低下,肿瘤细胞表面MHC 类分子及协同刺激分子表达异常,肿瘤细胞产生免疫抑制性因子,肿瘤细胞Fas 表达的抗宿主免疫等。

2.5 灵芝抗肿瘤作用的免疫学机制与中医“扶正固本”治则

20 世纪70 年代,通过药理和临床研究,我们建立了探讨灵芝“扶正固本”作用机制的工作假说,提出灵芝的扶正固本作用可能与其增强机体重要器官系统的功能,减轻各种致病因素对机体的损害,改善神经-内分泌-免疫系统的调节作用,加强机体的稳态调节能力,维持内环境稳定有关。

3 灵芝提高肿瘤放化疗患者的免疫功能

许多临床研究均证明,灵芝制剂与化疗或放疗合用时,对一些肿瘤如胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、大肠癌、前列腺癌和子宫癌等有较好的辅助治疗效果。其疗效特点如下:提高肿瘤患者对化疗和放疗的耐受性;减轻化疗和放疗引起的白细胞减少、食欲缺乏、体质量减轻、抗感染免疫力降低、肝肾损伤等严重不良反应;提高肿瘤患者的免疫功能,增强机体的抗肿瘤免疫力;提高肿瘤患者的生活质量,使体质增强。本节仅从在国内外公开发表的20 余篇灵芝临床研究论文中,选择其中包含免疫指标的临床研究报道予以介绍。

 

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